O filme começa com uma mulher entrando num quarto em que a luz não funciona. Depois de tropeçar na cama, é surpreendida por invasores, interrogada e assassinada sem mais explicações. Os gângsters parecem estar atrás de um homem chamado Noodles, que consegue escapar para a estação ferroviária. A partir daí, o filme salta para um Noodles envelhecido, que relembra sua história.
Na segunda década do século passado, amigos de infância judeus formam uma jovem gangue. Todos vivem na região leste de Nova York, área dominada por gangsteres, negócios escusos e corrupção. Esses garotos sabem se virar: garantem as sobrevivência passando drogas, ajudando nos roubos e ajudando os peixes maiores. Mas isso não é suficiente para Noodles e Max.
Para crescer no negócio, eles começam a competir com o chefão do crime local – tendo como resultado inevitável o assassinato. Noodles termina na cadeia e a proibição à venda de bebidas alcoólicas torna-se lei – uma oportunidade e tanto de fazer dinheiro que o resto da quadrilha não desperdiça. Assim, quando sai da cadeia, Noodles encontra um verdadeiro império esperando por ele.
Entre tiros, romance, roubos, vingança, assassinatos, traições, estupros e tortura, as histórias de vidas de Max e Noodles são moldadas. Assim, as motivações do velho Noodles, mais do que entendidas, podem mesmo ser sentidas. Por trás de um grande épico do mundo do crime, Leone constrói um drama humano envolvente.
